טיפול בסרטני דם ולימפה: לא רק כימותרפיה

ד
ד"ר שירלי שפירא צילום: באדיבות עמותת חליל אור

מאמר מאת ד"ר שירלי שפירא, רופאה המטולוגית בכירה בבית החולים מאיר בכפר סבא, ובמכבי שירותי בריאות

בשלהי שנת 2000 נפל דבר. בכנס ההמטולוגי השנתי בארה"ב (ASH) הוצגו תוצאות ראשוניות של מחקר ה-IRIS אשר בדק טיפול חדשני שנקרא בזמנו STI-571, ולימים נודע בשמו המסחרי והגנרי GLIVEC/IMATINIB (גליבק). טיפול זה היה ראשון מסוגו כנגד סרטן דם מסוג CML. הייחודיות שלו בהיותו טיפול ספציפי כנגד ההפרעה המולקולארית המאפיינת CML. לא עוד טיפול כימי, היורה לכל עבר, בתאים חולים ובריאים כאחד, אלא סיקול ממוקד.

צילום אילוסטרציה: נשיונל קאנסר אינסטיטיוט, אנספלאש

סרטן הדם מסוג CML

לא במקרה הטיפול הייעודי הראשון במחלת הסרטן זרח דווקא בשמי סרטן הדם מסוג CML. מחלת CML מהווה דוגמא ומופת להתפתחות המדע והרפואה. זוהי מחלת הסרטן הראשונה בה זוהתה ההפרעה הכרומוזומלית (הנרכשת) הגורמת לממאירות: שחלוף (טרנסלוקציה) בין חלקים מכרומוזום 9 לכרומוזום 22. כך נולד כרומוזום היברידי חדש, המכיל רצף גנטי משני כרומוזומים שונים, ונקרא 'כרומוזום פילדלפיה'. לימים, הסתבר שהשכנות החדשה בין הגן ABL שמקורו מכרומוזום 9, לגן BCR שמקורו בכרומוזום 22, הניבה יכולת לקודד לאנזים חדש מקבוצת TYROSINE KINASE (טירוזין קינאז). אנזים חדש זה, גורם בתורו לחלוקה קבועה ולא מבוקרת של התא. כלומר לסרטן.

עד מחקר ה-IRIS, הטיפול המקובל לסרטן הדם מסוג CML כלל טיפול כימי, אינטרפרון והשתלת מח עצם מתורם. כשלון הטיפולים הללו ניבא מוות תוך כשלוש עד חמש שנים. תרופת המחקר, הגליבק, פעלה (ופועלת) לעיכוב יכולת התפקוד של אותו אנזים ספציפי מקבוצת TYROSINE KINASE. לימים, נוספו תרופות חדשות ויעילות מסוג מעכבי טירוזין קינאז. מחלת CML הפכה למחלה כרונית שחיים איתה, בדומה לסוכרת או יתר לחץ דם.

צילום אילוסטרציה: נשיונל קאנסר אינסטיטיוט, אנספלאש

טיפולים ביולוגיים ממוקדים

בעקבות CML, הלכו גם מחלות סרטן אחרות. הבנות חדשות בדבר מנגנונים האחראים להתפתחות סרטן כזה או אחר, הולידו טיפולים יעילים וממוקדי מטרה. אנו נוהגים לכנות את סל הטיפולים הממוקדים 'טיפולים ביולוגים'. הטיפולים הביולוגים מכוונים כנגד הפרעה גנטית, מולקולארית, או תאית, המאפיינת מחלת סרטן ספציפית, או לחילופין, טיפולים אלו מצליחים לרתום את יכולת החיסוניות של הגוף כנגד תאי הסרטן.

אסקור בקצרה מספר מחלות דם ממאירות, המטופלות היום, גם, ולעיתים רק, בעזרת טיפולים ביולוגים. הסקירה היא חלקית בלבד. חלק מן התרופות המפורטות תחת מחלה מסוימת, פעילות ויעילות גם במחלות נוספות. לדוגמא, ונטוקלקס הינו טיפול הן בלויקמיה מסוג CLL והן בלויקמיה מסוג AML. במקביל להתרגשות הקיימת עם לידת הטיפולים הביולוגים, אני מבקשת להדגיש כי:

ראשית, עדיין יש מקום לטיפולים כימים, לעיתים בשילוב עם טיפולים ביולוגים.
שנית, טיפולים ביולוגים אינם בהכרח משוללים תופעות לוואי.
ושלישית, מחלת ה CML יוצאת דופן, מן הבחינה שקיימת 'תקלה' יחידה, המטופלת ביעילות על ידי מעכבי טירוזין קינאז. במרבית המחלות הממאירות קיימות מספר תקלות, ולכן קשה לשחזר את ההצלחה לה זכה הטיפול בסרטן הדם מסוג CML.

צילום אילוסטרציה: נשיונל קאנסר אינסטיטיוט, אנספלאש

סרטן הדם מסוג CLL

CLL- Chronic Lymphocytic Leukemia

זהו סרטן דם כרוני המתבטא, בין השאר, בשגשוג לא מבוקר של תאי דם לבנים מסוג לימפוציטים. מרבית החולים אינם זקוקים לטיפול עם האבחנה, אך כשבעים אחוז מהם יזדקקו לטיפול בהמשך הדרך. מקצת מן הטיפולים הביולוגים הקיימים כיום:
VENETOCLAX – לגוף יש מנגנון של מוות תאי מתוכנן, אפופטוזיס. מנגנון זה נדרש לפעולה כאשר התא הגיע לפרקו או כאשר תכולת ה DNA של התא אינה תקינה ויש להשמידו טרם הכפלתו. אחד מהגנים האחראים על תהליך זה הינו bcl-2. במחלת ה CLL הלימפוציטים לא רק שנולדים בקצב מהיר, אלא בעיקר אינם מתים, ולכן, הולכים ונאגרים. ונטוקלקס הינו טיפול פומי המגביר את פעילות ה bcl-2, ובכך תורם לסילוק תאים עודפים מהמערכת.

IBRUTINIB – יצירת התאים בגוף נסמכת על מערכת הנקראת signal transduction. מעין מרוץ שליחים המעבירים זרחן (פוספור) מאחד לשני, עד הגעת השליח האחרון לגרעין, ונתינת פקודת ה"התחלק". הרצים במרוץ הם בד"כ מקבוצת הטירוזין קינאז, ובעלי יכולת לקחת זרחן ממולקולות רוויות זרחן כדוגמת ATP. במחלות ממאירות, לרבות CLL, מערכת זו עובדת באופן אוטומטי ולא מבוקר. אחד מהשליחים הדומיננטים במחלת ה CLL הינו BTK – Bruton Tyrosine Kinase. הטיפול באיברוטיניב מעכב את ה BTK. קבוצת מעכבי ה BTK התחדשה בתרופות נוספות, כגון ACALABRUTINIB.

RITUXIMAB/OBINUTUZUMAB – תאים שונים מבטאים מאפיינים שונים על פניהם. בעגה המקצועית – 'מרקרים'. תאי CLL, ובכלל תאים מהמערכת הלימפטית, מבטאים את המרקר CD20. מרקר זה הינו מטרה מצוינת לטיפול ביולוגי, בכוונה לנטרל תא ספציפי. נוגדי CD20 כדוגמת התרופות הנ"ל, שינו את פני הטיפול בלימפומה מסוג non Hodgkin בתחילת שנות האלפיים, ומשם נדדו גם ל CLL ואף לעולם המחלות האוטואימוניות כדוגמת דלקות פרקים.

צילום אילוסטרציה: נשיונל קאנסר אינסטיטיוט, אנספלאש

סרטן הדם מסוג AML

AML – Acute Myeloid Leukemia

להבדיל מ CLL, בלויקמיות אקוטיות (לא כרוניות), היינו, AML או ALL ,נדרשת התחלת טיפול מיידית. בדרך כלל הטיפול כולל גם טיפולים כימים. לעיתים מבוצעת השתלת מח עצם מתורם.

ATRA- All Trans Retinoic Acid – נגזרת של ויטמין A. לויקמיה מסוג APL , הינה תת סוג של AML. מתאפיינת בשחלוף בין כרומוזום 15 ל 17 וביצירת רצף גנטי 'היברידי' PML/RARA שבתורו יוצר חלבון לא פונקציונאלי, שאינו מאפשר הבשלת תאים. הגן RARA מקודד לקולטן retinoic acid, כך שמתן מינונים גבוהים של ATRA מאיץ את הבשלת התאים באופן תקין.

MIDOSTAURIN – כשלושים אחוז ממקרי AML הם בעלי מוטציה בגן המקודד לטירוזין קינאז מסוג FLT3. מידוסטאורין מעכב את הטירוזין קינאז הנ"ל.

צילום אילוסטרציה: נשיונל קאנסר אינסטיטיוט, אנספלאש

סרטן הדם מסוג ALL

ALL- Acute Lyphoblastic Leukemia

IMATINIB – חלק ממקרי ה ALL מוצאם מ CML (blastic crisis) או שמכילים כרומוזום פילדלפיה כמו בסרטן הדם מסוג CML. הטיפול אז יכלול שילוב של כימותרפיה עם גליבק/אימטיניב או תרופות מתקדמות יותר מקבוצה זו.

BLINATUMOMAB – דוגמא לטיפול ביולוגי המפעיל את מערכת החיסון של הגוף כנגד תאי הסרטן. שייך לקבוצת BiTEs. נוגדן עם שני ראשי חץ. אחד נגד מרקר שעל פני התאים החולים, במקרה זה CD19; ומנגד, נוגדן המתחבר לתאים לימפטיים בריאים מסוג T. באופן זה, התאים הלימפטיים הבריאים מזהים את התאים החולים, אשר נוטים להסתתר ולהתחפש בדרכים שונות, ולתקוף אותם.

CAR-T – טכנולוגית טיפול חדשנית, דומה במידה מסוימת ל BiTEs. גם היא מתבססת על ריגוש והפעלת תאי T של החולה כנגד תאי הסרטן שלו עצמו. אינטראקציה מהונדסת בין תאי הגוף, האמונים על סילוק גורמים זרים ומזיקים, כגון זיהומים ותאים סרטניים, לבין תאי הסרטן המתחבאים.

צילום אילוסטרציה: נשיונל קאנסר אינסטיטיוט, אנספלאש

סרטן הדם מסוג MM

MM- Multiple Myeloma

סרטן מח עצם של תאי פלזמה, המתבטא בהפרשה עודפת של נוגדן/חלבון/אימונוגלובולין מזן אחד, תוך פגיעה בשאר תפקודי מח העצם, בעצמות, בכליות ועוד. קצרה היריעה מלתאר את הקפיצה המדעית האדירה שנעשתה בתחום המיאלומה, ואת שלל הטיפולים הביולוגים הקיימים כעת בארסנל התרופות. אציין חלק מהם.
IMID’s – קבוצה של תרופות 'אימונומודלוטריות'. התכשיר הראשון בקבוצה זו היה THALIDOMIDE. טלידומיד היה בשימוש בנשים הרות בשנות השישים של המאה העשרים, וגרם להולדת ילדים ללא גפיים. פגיעת טלידומיד ביכולת ייצור כלי דם, היא הסיבה להעדר התפתחות הגפיים. מאפיין זה משחק לטובתנו בעת טיפול בסרטן. או אז, העדר ייצור כלי דם, המספקים תשתית לסרטן, הוא מבורך ורצוי. במהלך השנים פותחו תכשירים מתקדמים יותר מקבוצת ה IMID כגון LENALIDOMIDE (רבלימיד) ו POMALIDOMIDE. נכון להיום, רבלימיד הינו עמוד השדרה בשילובי התרופות השונות, ולעיתים ניתן כטיפול אחזקה לחולי מיאלומה נפוצה.

PROTEOSOME INHIBITORS – בשנת 2004 קיבלו פרופ' הרשקו ופרופ' צ'חנובר מהטכניון פרס נובל לכימיה. הללו זיהו ותיארו את מנגנון הרס החלבונים התוך תאיים (ubiquitination). על סמך תגלית זו פותחו תרופות המעכבות הרס חלבונים האחראיים על האטת חלוקת התא. באופן זה, מואט/נעצר שגשוג התא הממאיר. לקבוצה זו משתייכים התכשירים – BORTEZOMIB (velcade), IXASOMIB (ninlaro), CARFILZOMIB (kyprolis)
DARATUMUMAB – נוגדן כנגד המרקר CD38 שעל פני תאי מיאלומה.

לסיכום, אציין בנימה אישית, כי זכות גדולה היא לי לעסוק ברפואה. על אחת כמה וכמה בימים של פריצות דרך מדעיות, המאפשרות הנגשת טיפולים יעילים ובטוחים, לשלל מחלות ממאירות.

מאמר זה אינו מהווה תחליף, בשום אופן, להיוועצות ברופא/ה מומחה בכל מקרה רלוונטי.