תרופה למחלת כליות בילדים

פרופ' יעקב פרישברג צילום: שערי צדק
פרופ' יעקב פרישברג צילום: שערי צדק

מחקר במכון לנפרולוגיה של הילד בבית החולים שערי צדק, בהובלת פרופ’ יעקב פרישברג, בדק תרופה ניסיונית למחלה תורשתית סופנית. התרופה מבוססת על טכנולוגית עיכוב RNA. המחקר הראה שיעור הצלחה ב- 84% מהנבדקים בתום שישה חודשי טיפול

מחקר פורץ דרך בשערי צדק: תרופה חדשה בטכנולוגית עיכוב RNA שמורידה יצור אבני כליה בילדים, צפויה להוריד את אחוז הילדים הזקוקים להשתלת כליה או השתלת כבד. המחקר בוצע בהובלת פרופ’ יעקב פרישברג, מנהל המכון לנפרולוגיה של הילד, במרכז הרפואי שערי צדק בירושלים. המחקר בדק תרופה ניסיונית בטכנולוגית עיכוב RNA והראה שיעור הצלחה ב- 84% מהנבדקים בתום ששה חודשי טיפול. המאמר שכתב פרופ’ פרישברג על המחקר, פורסם בכתב העת היוקרתי The New England Journal of Medicine וזכה להדים רבים.

מחלה תורשתית סופנית

היפראוקסלוריה ראשונית מסוג 1 [primary hyperoxaluria type 1] היא מחלה תורשתית שגורמת ליצור מוגבר של אוקסלט, חומר שאינו מסיס ולכן שוקע בכליה. הוא גורם ליצירת אבני כליה, להסתיידות של הכליות ומכאן להידרדרות לאי-ספיקת כליות סופנית. מחלה זו נדירה באירופה ובארה”ב, אך בישראל, המחלה שכיחה פי 10-30. בצורתה הקשה ביותר, השכיחה יחסית בארץ, עלולה המחלה לגרום לאי-ספיקת כליות סופנית כבר בשנה הראשונה לחיי התינוק ואף לתמותה. הטיפול היחיד כיום הוא טיפול יומי בהמודיאליזה בבית החולים, ובהמשך, השתלה משולבת של כבד וכליה.

“טיפול גני עשוי היה תאורטית להוות פתרון הולם. אולם, במחלה זו לא די להעלות במעט את הפעילות האנזימטית: גם לו הצלחנו לאכלס שליש מרקמת הכבד באנזים תקין, שני השלישים הנותרים היו ממשיכים להפריש כמויות אדירות של אוקסלט”, מסביר פרופ’ פרישברג.

הפתרון שהוצע ע”י Alnylam Pharmaceuticals שפיתחה את התרופה היה לרתום מנגנון פיזיולוגי של בקרה. מדובר במנגנון הידוע בכינוי RNA interference אשר זיכה בשנת 2006 את Fire and Mello בפרס נובל. התרופה מבוססת על מולקולת RNA דו-גדילי, שעברה שינוי המביא לייצובו וכן מנגנון המנתב אותו לתוך הכבד (שם נמצאת המערכת האחראית למחלה). פרופ’ פרישברג: “אחת המטרות שנשקלו הייתה לעכב את ביטוי החומר הגנטי, שמקודד את האנזים האחראי ליצירת גליאוקסילאט וקרוי Glycolate oxidase (GO) . גליאוקסילאט הוא המצע לאנזים החסר במחלה, וכמות גדולה שלו מביאה ליצירת אוקסלט. הניסיון, אם כן, היה להפחית משמעותית את המצע ליצירת אוקסלט”.

האישור לשאלה, האם בטוח לעכב אנזים זה בבני אדם, הגיע מהתיאור הראשון בעולם בשנת 2014, של ילד שנולד עם מוטציות המנטרלות את GO ולבד מבדיקת מעבדה לא תקינה הוא בריא ללא מחלה כבדית או כלייתית. פרסום זה הגיע מקבוצתו של פרופ’ יעקב פרישברג. פרופ’ פרישברג הציע, שעיכוב האנזים עשוי לשמש טיפול תרופתי יעיל במחלה. פרסום המחקר היווה את יריית הפתיחה לניסויים בתרופה ולניסוי הקליני שפורסם לאחרונה בכתב העת NEJM.

המכון לנפרולוגיה של הילד

המכון לנפרולוגיה של הילד בשערי צדק הוא מרכז שלישוני, הגדול בארץ, לטיפול בילדים הסובלים מאי-ספיקת כליות סופנית ונדרשים לטיפול בדיאליזה. הודות לניסיון הרחב, שנצבר בחקר המחלה, נבחר שערי צדק לבית החולים הראשון בארץ למחקר רוחבי לבחינת יעילותה של התרופה בילדים והתוצאות מעודדות.

בהמשך למחקר פאזה 2 – שכלל 20 חולים במחלה ברחבי העולם, 5 מהם בשערי צדק, והצביע על יעילות התרופה בהפחתת הפרשת האוקסלט בשתן – תוכנן מחקר ההמשך (פאזה 3). במחקר פאזה 3 השתתפו 39 חולים מעל גיל 6 שמחלתם אושרה גנטית וסבלו ממחלת כליות כרונית מתונה. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות: 13 משתתפים קיבלו זריקת דמה ו-26 את התרופה האמיתית. בתום שישה חודשים ראשונים, החלו המטופלים בתרופת הדמה, לקבל את תרופת הניסוי. התרופה lumasiran ניתנה בזריקה תת-עורית: אחת לחודש בשלושת החדשים הראשונים, ובהמשך, אחת לשלושה חדשים.

ממצאים חשובים במחקר

הממצא החשוב ביותר במחקר הוא ירידה מאוד משמעותית בריכוז האוקסלט בשתן. אוקסלט הוא הגורם להידרדרות במחלת הכליה. 84% מהמטופלים השיגו רמות תקינות, או רק מעט מוגברות, של אוקסלט בשתן כבר בתום שישה חודשי טיפול, בעוד שאף לא אחד (=0) ממקבלי הפלסבו השיגו תוצא דומה.

כבר במהלך שישה החודשים הראשונים, היה רמז לירידה באירועי יצירת אבני כליה, ושיפור בהסתיידות הכליות. התפקוד הכלייתי נותר שמור. התרופה נמצאה בטוחה כשתופעת הלוואי היחידה הקשורה לטיפול, הייתה תגובה קלה (כאב, נפיחות או אדמומיות) במקום ההזרקה שחלפה תוך שעות ספורות.

פרופ’ פרישברג: “בינתיים מצטברים נתונים שהתרופה יעילה ובטוחה גם בילדים בגילים 0-6 שנים. זהו הניסיון הראשון להשתמש בטכנולוגיה זו בילדים צעירים. במקביל, נעשה ניסוי בחולים המטופלים בדיאליזה. זו בהחלט פריצת דרך בטיפול במחלה עם תחלואה קשה ותמותה גבוהה, תוך שימוש בטכנולוגיה פורצת דרך. התקווה היא שטיפול מוקדם ימנע הדרדרות בתפקוד הכלייתי וייתר את הצורך בדיאליזה או בהשתלת כליה. בקרב ילדים המאובחנים כבר בשלב, שבו נדרשים לטיפול יומי בדיאליזה, הטיפול ייתר את הצורך בהשתלת כבד”.

בנובמבר 2020, על סמך תוצאות הניסויים הקליניים שהושלמו עד כה, אישרו סוכנות התרופות האמריקנית (FDA) וגוף הרישוי האירופי המקביל, את התרופה לומסיראן, ובשמה המסחרי Oxlumo , לשימוש בחולים המאובחנים עם היפראוקסלוריה ראשונית מטיפוס 1.